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股票代码为（300404）创建于2002年，2015年在深圳创业板上市，是一家为国内外医药企业提供药品、保健品、医疗器械研发与生产全流程“一站式”外包服务(CRO)的型高新技术企业，同也提供药品上市许可持有人(MAH)服务。
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药品研发“一站式”服务包括：新药立项研究和活性筛选、药学研究(含中试生产)、药理毒理研究、临床用药与模拟剂的生产、临床试验、临床数据管理和统计分析、上市后再评价、技
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行业动态
不可忽视！新冠肺炎伴发不同程度肝脏损伤！
作者：高文 时间：2020-02-28 来源：JDB电子医药

2019年底以来的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情引发了世界各国政府和科学家的强烈关注，其中COVID-19临床基础研究已经成为国际医学界的一项最紧迫和重大的课题。越来越多数据和证据表明，新型冠状病毒（2019-nCoV）不仅仅靶向并感染肺部，它还可能直接或者间接损伤多器官，导致多器官功能障碍。


JDB电子医药创新药研发服务中心副研究员高文博士收集和汇总了最新发表的文献，为大家分享了2019-nCoV对人体肝脏损伤这一主题。






COVID-19患者肝功能异常


自2019年12月以来，中国、日本、韩国、意大利、伊朗等国家相继爆发了新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情。截至2月27日，全球累计确诊COVID-19患者已超过80000例，累计死亡人数逼近3000人。


一项关于COVID-19的流行病学和临床特征研究统计了武汉金银潭医院的99名患者的数据，43例出现不同程度的肝功能异常。ALT或AST均高于正常范围，其中1例表现为严重肝损伤（ALT 7590 U/L，AST 1445 U/L）[1]。


另一项305例病人研究发现，有25%和31.9%的患者分别表现出ALT、AST水平异常，2%的患者出现胆红素水平升高，1例患者ALT（385 U/L）、AST（588 U/L）显著升高，同时发现这例ALP、GGT也显著升高[2]。


钟南山院士团队发表的1099例确诊病例的临床数据研究也发现ALT、AST异常升高，比率分别为22.2%和21.3%，总胆红素升高的比率为10.5%，重症患者肝酶升高更显著[3]。


另一个研究团队对52例COVID-19危重患者的病情进展和结局的研究发现，大部分患者存在多器官功能损害，其中肝功能障碍15例（29%），然而这些患者在确诊前并无或未诊断慢性肝病病史[4]。

全球首例COVID-19病理解剖报告称COVID-19的病理特征与SARS和MERS冠状病毒感染的病理特征非常相似，COVID-19患者的肝活检病理标本显示中度微血管脂肪变性以及轻度的肝小叶汇管区活动性炎症[5]。越来越多证据表明COVID-9伴发不同阶段和不同程度肝脏损伤。




2019-nCoV肝脏损伤相关机制探讨


肺部是2019-nCoV最明确最直接的靶器官，但肝脏是否会被2019-nCoV感染直接导致肝脏损伤是目前关注点之一。

复旦大学附属中山医院院长、中科院院士樊嘉的团队在研究中发现肝脏胆管细胞群ACE2表达水平与肺泡2型细胞相当，较肝细胞ACE2表达水平高20倍[16]。由于胆管细胞在肝再生和免疫反应中起关键作用，因此胆管细胞的感染而不是肝细胞可能是引发肝脏损伤的原因。

但近期有实验室通过小鼠半肝切除急性肝损伤模型证实肝损伤后肝细胞ACE2的确上调表达，作者因此假设新生的肝细胞携带血窦侧表达的ACE2，从而表现出对2019-nCoV病毒易感性[17]。但确定肝脏是2019-nCOV的靶器官还需要更多的证据。

许多学者探讨了细胞因子风暴综合征（cytokine storm syndrome，CSS）和药物性肝损伤（Drug-Induced Liver Injury ，DILI）导致COVID-19患者肝酶的升高。CSS临床表现包括肝脏肿大以及血清转氨酶和胆红素升高，目前被认为是轻症向重症和危重症转换的一个重要节点，同时也是危重死亡的一个原因[18]。








促炎细胞因子如TNF、IL-18可导致肝脏、肌肉、心脏和肾脏等多器官损伤，由肺炎引起的全身性炎症反应与病毒诱导的细胞毒性作用协同作用也可能是COVID-19引起肝损伤的因素之一[19]。

ACE2在小肠、十二指肠、结肠有表达，因此肠道系统也可能是2019-nCoV的靶器官。COVID-19以腹泻、呕吐作为首发症状的很少见[3]，但79.1%（159/201）的患者会在起病后1~10天开始出现消化道症状[2]。另一项社区获得性病例分析报道39.6%（55/139）的患者在起病后6~11内表现出胃肠道症状[20]。

消化道症状部分反映了肠道菌群紊乱，与其相关内毒素血症、高氨血症等更有可能与患者血清转氨酶增高、肝脏损伤有关[21]，同时极有可能导致原有肝脏疾病的进一步恶化。

不少专家认为，2019-nCoV肝损伤发病机理与SARS肝损伤有一定相似性。2003年SARS疫情期间，患者的肝酶异常也很常见。ALT升高出现较早恢复慢并呈自限性，AST仅有轻微升高且也很快恢复正常[6]，只有少数SARS病人恢复后肝功能仍不正常[7]。

SARS患者的肝脏大体解剖会发现肝脏不同程度的增大，轻度脂肪变性；病理发现肝窦内皮细胞轻度增殖，线粒体肿胀及空泡化，Kupffer细胞明显增生，肝脏轻中度淋巴细胞浸润，并且出现肝窦内血小板、粒细胞与Kupffer细胞及肝窦内皮黏附现象[8, 9]。值得注意的是，3例SARS患者肝组织的冠状病毒RT-PCR检测均呈阳性[8]。

此外，国内的6例SARS死亡病例的肝脏超微病理研究中，在肝细胞、Kupffer细胞等肝脏结构中均发现冠状病毒样颗粒[9]。这些结果直接证明SARSr-CoV直接感染肝脏可能是导致肝损伤的重要因素之一。




由于SARSr-CoV感染引起的免疫应答在肺炎以及急性肺损伤中起着至关重要的作用[10]，肝功能障碍与肺炎的严重程度之间存在相关性，因此免疫损伤也被认为是SARS肝功能障碍的原因之一[11]。低氧血症以及血管内皮损伤等因素可能影响肝脏供血，会导致肝细胞坏死[12]。此外，SARS患者多伴有代谢性酸中毒、糖代谢异常和内毒素等，也可能影响肝脏功能[13]。这些研究成果对于COVID-19导致肝功能异常的研究可能有重要参考意义。


2019-nCoV肝损伤的
国家权威机构举措


此前，国家卫健委发布的试行第五版《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》中已明确提出新冠肺炎患者会出现肝酶异常现象[14]，也有专家呼吁在COVID-19临床评估中应持续肝功能监测。

在试行第六版《诊疗方案》中，虽然仍建议试用α-干扰素、洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林作为抗病毒治疗方法，但同时也明确指出洛匹那韦/利托那韦相关的肝功能损害问题[15]，肝功能异常者应慎用利巴韦林。临床医生在患者治疗期间以及治愈后非常关注肝功能的异常及恢复情况，同时对于具有肝脏基础疾病（病毒性肝炎、脂肪性肝病等）的患者应谨慎用药。



小结：

总之，2019-nCoV通过免疫等不同机理不仅主要引起肺部感染，同时导致全身多脏器功能障碍，包括肝脏。但目前对于COVID-19导致肝脏和其它器官损伤的机制尚不清楚。从临床意义来讲，对于COVID-19患者尤其是具有肝脏基础疾病的患者，应在治疗COVID-19期间以及治愈后密切监测肝脏功能，及时调整治疗方案，防治继发性肝损伤或肝病的不良进展。


参考文献

1.Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. The Lancet 2020, 395(10223): 507-513.

2.方丹, 马敬东, 官佳轮, 等. 武汉地区新型冠状病毒肺炎住院患者消化系统表现的单中心、描述性研究. 中华消化杂志 2020, 40(3). DOI:10.3760/cma.j.issn. 0254-1432.2020.03.000.
3.Guan W, Ni Z, Hu Y, et al. Clinical characteristics of 2019 novel coronavirus infection in China. medRxiv 2020; posted Feb 9. DOI:10.1101/2020.02.06.20020974.

4.Yang X, Yu Y, Xu J, et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. The Lancet Respiratory Medicine 2020; published online Feb 24. DOI:10.1016/S2213-2600(20)30079-5.

5.Xu Z, Shi L, Wang Y, et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. The Lancet Respiratory Medicine 2020; published online Feb 17. DOI:10.1016/S2213-2600(20)30076-X.

6.卢业成, 尹炽标, 唐小平, 等. 250例SARS患者肝功能损害的临床分析. 中国现代医学杂志 2004,14(23): 121-123.

7.张斌, 胥瑞升, 孟庆华, 等. 83例SARS病人并发其他脏器损害的临床特点. 中国全科医学 2005,8(3): 196-198.

8.Chau T, Lee K, Yao H, et al. SARS-associated viral hepatitis caused by a novel coronavirus: Report of three cases. HEPATOLOGY 2004, 39(2): 302-310.

9.陆江阳, 赵景民, 李宁, 等. 严重急性呼吸综合征全身多脏器超微病理学观察. 诊断病理学杂志 2003, 10(4): 63-68.

10.Channappanavar R, Perlman S. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Seminars in Immunopathology 2017, 39(5):529-539.

11.Wong W, Ho JC, Hung IF, et al. Temporal patterns of hepatic dysfunction and disease severity in patients with SARS. JAMA 2003, 290(20): 2663-2665.

12.蔡玲, 张泰昌, 张玫. SARS低氧血症与肝转氨酶的关系. 北京医学 2004,26(4): 236-237.

13.关玉娟, 唐小平, 尹炽标, 等. SARS患者的肝脏损害. 中国危重病急救医学 2004, 16(5): 267-270.

14.关于印发新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）的通知[2020-02-05].

http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202002/3b09b894ac9b4204a79db5b8912d4440.shtml.

15.关于印发新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）的通知[2020-02-19].

http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202002/8334a8326dd94d329df351d7da8aefc2.shtml.

16.Chai X, Hu L, Zhang Y, et al. Specific ACE2 Expression in Cholangiocytes May Cause Liver Damage After 2019-nCoV Infection. bioRxiv 2020; posted Feb 04. DOI:10.1101/2020.02.03.931766.

17.关贵文, 高林, 王建文, et al. 新型冠状病毒感染肺炎患者肝酶异常的机制探究. 中华肝脏病杂志 2020, 28(2): 100-106.
18.2月15日15时：国务院联防联控机制介绍药物研发和科研攻关最新进展情况[2020-02-15].

http://www.gov.cn/xinwen/gwylflkjz16/index.htm.
19.Xu D, Zhang H, Gong H, et al. Identification of a potential mechanism of acute kidney injury during the COVID-19 outbreak: a study based on single-cell transcriptome analysis. Preprints 2020; posted Feb 23, 2020020331.

20.Zhang J, Dong X, Cao Y, et al. Clinical characteristics of 140 patients infected by SARS-CoV-2 in Wuhan, China. Allergy 2020; published online Feb 19. DOI: 10.1111/all.14238.

21.孙超, 范建高. 重视新冠肺炎患者肝损伤的防治（爱肝联盟）[2020-02-08].

https://mp.weixin.qq.com/s/aPrRESf4PW4FU8iiLZRIyQ.


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