“其实也没点啥，都是日常工作。” 上月，JDB电子医药药物研究中心（下称药研中心）连续帮助客户拿下MTHT项目、地氯雷他定片、盐酸曲美他嗪片等三款药物的批件。每每谈及这个成绩，药研中心化药研究部总监王栋总是保持着特有的谦逊。拿下海外客户药学业务国际化的重要一步 “其实没有想象的那么简单，每个项目都有各自的现实困难。”谈及项目的研发过程，项目团队成员总是有聊不完的感慨。“就拿MTHT项目来说，这是一个国外药企委托的进口药一致性评价项目，由于两地人文、注册法规等方面有诸多差异，使得项目在沟通中颇为周折。 为了能够高效完成与客户的对接，项目研究团队进行了大量的沟通前的准备工作，在资料需求原因、资料内容的具体要求等方面都进行了细致阐述和示例，从而确保所有沟通都能准确和高效。 “这就好比两边都做汉堡，国外就是猪肉堡，中国就是肉夹馍。虽然本质都是面饼夹肉，但在具体工艺上却有明显差距。”项目研究团队把客户所有的材料都接收过来，进行翻译、整理，再仔细甄别提取需要的信息，并按照国内注册要求进行资料的撰写与完善。“这就类似于把面粉、生肉等原材料拿过来，自己把汉堡做成了肉夹馍。” 经历了反复沟通、文件翻译、材料撰写后，JDB电子医药最终为客户拿到了这份沉甸甸的批件。 “这个项目背后彰显了JDB电子医药面对客户的耐心与毅力，特别是面对国际客户，这样的品质尤为重要。”JDB电子医药副总经理马仁强表示，“MTHT项目表面上看只是一个仿制药获得了生产批件，但实质上却是JDB电子医药药学国际业务的重要一步，它为JDB电子医药药学业务的国际化发展积累了经验，奠定了基础。 科研专攻为客户节约8%的生产成本 说起地氯雷他定片，相信不少人都很熟悉，这个治疗荨麻疹和过敏性鼻炎的网红药是千家万户药箱中的常备。 就是这样一款需求广泛的药品，其生产成本更是关系到广大患者的用药成本。项目研究团队对该项目的研究从处方工艺的考察到包材的筛选，每一步都是把药品的质量和疗效放在第一位。在确保质量和疗效与参比制剂一致的前提下，更进一步钻研探索，寻求进一步降低药品的生产成本，力图为患者提供质优价廉的好药，为客户降低生产成本，提升市场竞争力。 图片源于网络 抱着这份信念，项目研究团队查阅了大量国内外文献，进行了多项的实验探索和考察，最终在项目质量和疗效一致的前提下进一步将生产成本降低了8%。这样的付出与拼搏，最终也得到了CDE的认可，JDB电子医药为客户顺利拿下该品种的生产批件。 “这个项目集中体现了项目研发团队在科研攻关和创新实践中的良好素养，团队成员不仅对国内外最新技术和文献具有相当的敏感性，同时也善于钻研相关技术的开发与应用。”项目团队负责人表示，这种品质的最终成果，就是为客户、为患者降低成本，减轻负担。 此外，治疗心绞痛的盐酸曲美他嗪片也在同期获得了生产批件。 事实上，一个月拿到三份药物批件只是JDB电子医药药学研究服务的一个缩影。自2017年至今，JDB电子医药药学研究化药制剂在研项目达40多个，已完成注册申报的项目达13个，在药学研究领域取得不俗的成绩。 “经过一系列项目的锻造，JDB电子医药已经拥有了一支经验丰富、技术成熟、质量保证的药学研究团队。”在马仁强眼中，这支年轻而成熟的团队，已然成为了JDB电子医药临床前研究的重要力量，他们将为JDB电子医药的“一站式”研发服务和国际化发展作出更大的贡献。 关于JDB电子医药 临床研究服务： JDB电子医药拥有一支规模庞大、专业成熟的临床研究队伍，可提供包括医学、项目管理、监查、稽查、数据管理和统计分析、生物样本检测在内的临床试验全流程解决方案。截至2020年，JDB电子医药服务的客户超1000家，完成800多项临床试验项目，助力客户获得新药证书60多项、生产批件超过80项。在有丰富的临床试验服务经验，服务项目涵盖临床研究各个领域，在肿瘤、肝病、消化等创新药领域拥有独特的临床服务体系。 JDB电子医药在全国设有40多个临床监查网点，与全国近600个临床试验机构展开合作，并运用ORACLE OC/RDC及CTMS系统，控制临床数据采集的及时性、管理临床试验过程的规范性。

今年7月，CDE发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》。该政策一经发布，便引发行业热议，新药各领域都在探讨如何以临床价值为导向开展新药研究工作。 新政的出台与实施，给当下创新药临床试验带来了巨大的挑战，如何适应新政、如何用好新政、如何实现创新药临床试验的快速发展都成为了创新药研发的重要议题。 在此背景下，由JDB电子医药主办的“JDB电子新药说”创新药临床试验暨中美双报巡回沙龙应运而生。 JDB电子医药拟将奔赴全国多地，与当地知名新药领域专家共同打造一系列专注于“创新药临床试验和中美双报”的学术沙龙，希冀通过创新药研发各方的探讨交流，助力当地的新药研发和国药出海，造福人类生命健康。 本次巡回沙龙首站，即将于9月24日在成都天邑国际酒店隆重举行，沙龙全程免费，诚邀您拨冗出席，共襄盛举！ 组织架构 主办单位：JDB电子医药科技股份有限公司会议时间：2021年9月24日 下午2点会议地点：天邑国际酒店5层蜀韵厅（成都市武侯区碧云路118号） 报名方式扫码免费报名重磅演讲嘉宾梁茂植 四川大学华西医院临床研究管理部研究员，临床药理学、体内药物分析及药代动力学领域研究生导师，四川省卫建委学术带头人，四川大学华西医院临床试验伦理委员会副主任委员、生物医学伦理委员会副主任委员，原四川大学华西医院国家药物临床试验机构/GCP中心主任。 苗佳 医学博士，毕业于四川大学临床医学院，现任职于四川大学华西医院临床试验中心 早期临床研究病房，主任医师，硕士研究生导师。主要从事新药 I期临床试验和普通内科的临床工作。作为PI负责过40余项 I期临床试验；参与过CDE组织的多项指导原则制订。主持完成过国家自然科学基金、四川省科技厅支撑项目、科技部“十一五”重大专项子课题和华西医院孵化项目等。在国内外学术期刊以第一作者或通讯作者发表论文30余篇；参编专著4部。朱泉 医学博士，临床试验方法学(DME)专家。JDB电子医药科技股份有限公司董事、副总经理、首席医学官；广东省药学会临床试验专业委员会委员、广东省生物医药创新技术协会临床研究专委会副主任委员，广东省生物统计学会常务理事。20年临床试验科研、教学和管理经验。高翼 自2014年加入美国汉佛莱，高翼一直从事法规事务咨询和项目管理，参与并支持了数十个US IND，孤儿药认定（ODD），模拟现场审计（Mock GMP/GCP Audit）等法规项目的申报，现任汉佛莱法规项目副总裁，主要负责法规项目管理、临床策略和撰写和南京子公司运营。此前，高翼从美国俄克拉荷马州立大学拿到生物系统工程硕士，并取得了美国法规事务认证（RAC US）。 会议议程 关于JDB电子医药：新药&医疗器械一站式综合服务CRO 广州JDB电子医药生物技术股份有限公司（简称“JDB电子医药”， 股票代码为300404）创建于2002年，2015年在深圳创业板上市，注册资本金2.27亿元，是一家为国内外医药企业提供药品、医疗器械、保健品研发与生产全流程“一站式”外包服务（CRO+CDMO）的新型高新技术企业。公司拥有5.1万平方米的现代化办公、实验和生产场所，目前有近800名员工，旗下拥有二十多家全资、控股子公司以及十余家关联业务的参股公司；目前获得中国医药外包公司10强、广州市科技小巨人企业、广东省诚信示范企业、广州市著名商标、中国最具投资价值企业50强、中国医药质量管理协会CRO分会会长单位等荣誉称号；是国内仅有的两家全流程服务CRO之一，也是以临床试验为主要业务的CRO上市公司之一。 JDB电子医药“一站式”服务包括：新药立项研究和活性筛选、药学研究(原料、制剂)、药物评价（药效学、毒理学）、小分子创新药一体化服务、临床研究、中美双报（注册服务）、CDMO生产（MAH落地）、技术成果转化等,涵盖了新药研发各个阶段。

上周，“袁来如此”专栏根据已发表的文献资料，对临床免疫原性的评估作初步介绍（袁来如此 | 蛋白质和多肽药物临床免疫原性的评估和报告（1_上）：基本概念和临床相关性 ）。本期将延续上期内容，重点就确定ADA免疫反应的特征以及ADA临床相关性分析等方面进行探讨。 本期内容是《袁来如此》专栏的最后一期，感谢各位读者对本栏目的关注与支持！未来JDB电子医药将继续在相关学术领域深耕，适时推出科普学术专栏，敬请期待！ 确定ADA免疫反应的特征 对临床免疫原性解释的一个基本指标是ADA在该研究中或在可比较的所有同类研究中的发生率。经过验证的ADA测试方法将样品表征为ADA阳性和阴性。此外，当使用易受药物干扰的检测方法时，建议将含有药物干扰的样品划定为第三类—ADA-无结论。早先的文献中最初建议，此类样品应报告为“阴性，但可能有药物干扰”，其目的是想表达：此类样本的ADA状况未确定或测试结果可能不准确。然而，新的生物分析技术和样品预处理步骤（例如，酸分离），经过仔细优化和验证，是能够提供准确结果的，这应该会帮助减少ADA无结论的样品。ADA的生物分析策略和技术细节不在本文讨论的范围之内，但后续"生物分析注意事项"中简短地讨论了可能影响免疫原性结果的方法学问题。 首先，需要根据体外测试方法得出的数据对受试者的ADA状态进行分类，建议根据以下定义对受试者的每个样本进行分类（“样本ADA状态”）： • ADA 阳性样本：当在样本中检测到 ADA ，该样本被视为阳性。 • ADA 阴性样本：当未检测到 ADA 且同一样本中药物不存在或即便存在，但具有已被证明不会干扰ADA检测的水平，则该样本被视为阴性。 • ADA 无结论样本：当未检测到 ADA ，但样本中存在药物，其水平可能干扰 ADA 的检测方法，则不能无可争议地确认该样本为阴性，最好将其归类为 ADA-无结论样本。 • 不可测评样品：样品由于样品量不足、处理不当或样品收集、处理、储存等错误而无法测试 ADA 状态（“未检测的样品”）的样品。 需要对上述定义作出以下澄清：“检测到”意味着药物分子特定的ADA得到确认（confirmed）。此外，测定的“药物耐受性”（不干扰ADA检测方法的最高药物浓度）并不是一个绝对数值，因为每个受试者之间会有所不同（由于ADA引起免疫反应的亲合性不同）。众所周知，人体的免疫反应因受试者而异，并且检测中所使用的阳性对照品的性质也不能外推到临床样本中去。但是，目前实用的方法也只是使用一个或多个ADA阳性对照品来开发检测方法。这样开发的方法能够耐受高于预期最高的血液药物浓度，而不至于受到药物的干扰。 因此，制药厂家可以考虑采取保守的方法，例如将ADA检测方法的药物耐受水平提高到ADA样本中预期药物浓度峰值的两倍。同时，在可行的情况下，在预期血药浓度最低（低谷浓度，trough concentrations）或处于药物“洗净washed out”阶段来采集ADA样品，这样的取样策略可以更准确地检测ADA。值得注意的是，用“边界阳性（borderline positive）”一词来描述具有位于检测切点（assay cut point）上方的阳性结果的样本（经确认存在ADA）是不合适的，这些是阳性样本，其滴度至少等于检测方法所需的最小稀释度（MRD）。 其次，根据样本的ADA状态，建议使用以下定义确定每个受试者的治疗-免疫原性显现的状态（受试者ADA状态）： •可评估受试者：该受试者在治疗或后续观察期间至少获取了一个适合做ADA检测的样本（有可报告结果）。只有可评估受试者会用于计算治疗引起ADA的发生率。建议在适合检测抗体的时间点采集样本，如"采样"部分所述。 •不可评估受试者：在治疗或后续观察期间，服用药物后一个样本也没有采集到（或者没有可报告的结果）的受试者。然而，虽然该受试者被排除在治疗-免疫原性显现的分析之外，但如果基线样本有可报告的结果，则该受试者应纳入预先存在ADA的人数中。另一方面，如果一个不可评估受试者的所有样本都无法评估或没有可报告的结果，那么该受试者就不参与任何免疫原性分析。 •ADA阳性受试者：在治疗或后续观察期间的任何时间取样，至少有一个治疗引起或治疗增强的 ADA 阳性的样本。 •ADA阴性受试者：在治疗或后续观察期间的任何时间取样，没有一个治疗引起或治疗增强的 ADA 阳性的样本。 •ADA无结论受试者：不能无可辩驳地归类为 ADA 阴性的受试者。为此类别建立一个单一的定义是不可行的：因为对于不同类别的产品和不同情况，存在多种可能的原因导致这种状况。因此，在开发生物药时，应将药物的免疫原性风险的概况、先前使用该药物的经验、同类药物的标签信息或相关文献和/或与监管机构的讨论等，全面纳入考虑和评估，以便对ADA无结论受试者定义一个合用（fit-for-purpose）的类别。 例如： a.尽管在受试者使用某个高风险药物治疗期间（包括随访观察期）观察到一些ADA阴性样本，但其他多个样本都属于无结论样本，以致无法对受试者的ADA状态得出明确结论。 b.尽管在受试者使用低风险药物治疗期间（包括随访观察期）的所有样本都是ADA阴性，但最后一个可评估样本是个无结论样本。因此，保守的说法就是这个受试者是ADA无结论受试者。当然，如果不这样判定，就应当提出合理的科学证据。 将对ADA检测呈阴性，但能检测到药物（或其浓度在该方法的药耐限量之上）的样本判定为ADA-无结论样本可能是一个存在争议的问题。普遍持有的观点是：ADA样本检测的结果应“按原样”报告，即仅有阳性或阴性这两种结果，这些结果可根据其它测试（如PK和PD）的结果加以审视；如果对ADA阴性结果的怀疑有进一步的证据（基于其它检测），则需要进一步解释。但是，此方法假定进行其他适当的测试，即它们能够容忍ADA的存在，并且有足够的敏感性和选择性，因而足以证明ADA的效果。 可能出现的另一个有争议的问题是：ADA无结论受试者是否应包括在具有ADA结果（报告为ADA阳性或阴性的比例）的受试者总数（分母）中。 另一种观点认为，ADA无结论受试者不应包括在分母中，因为“药物不耐受”的ADA检测方法会报告假阴性数据。另一方面，如果ADA无结论受试者只占被评估受试者的一小部分，免疫原性风险被认为较低，或因为无法完全地确信所测定的“药物耐受性”（因其不是一个很准确的限度），则包括这些受试者是可以接受的。例如，在某些肿瘤药物研究中，包括 ADA-无结论受试者可能是合理的，这些研究通常使用高剂量的药物（导致药物的血清低谷浓度的水平较高），药物洗净期（washout periods）也常常无法实现。 如果是这样做的话，就应该在药品标签上清楚地解释相关注意事项。无论做何决策，都应该对 ADA 检测方法与其药物容忍限度有良好的理解，使用多个 ADA 阳性对照，使用来自正交的检测方法或技术的支持性数据，与相关医药监管机构进行协商。 最后，值得注意的是，在临床研究设计中，一个重要的考虑因素是建立一个采样策略，即在预期药物浓度最低（低谷浓度）或消除阶段（药物洗出）时采集样本，以增加准确检测到和正确报告 ADA 的可能性。在将受试者及其样本分成上述“ADA状态”的类别之后，建议从不同角度对组合数据集进行详细评估。如果样本大小允许，也应该按每个相关变量，如：剂量、给药频率、给药途径、给药次数、药物暴露天数（每天注射一次或多次药物）、同时用药（特别是免疫调节剂）等等，进行分析。ADA临床相关性分析 评估ADA阳性样本的临床相关性的第一步是以不同的方式将数据可视化。可视分析的程度将取决于药物所处的开发阶段、样本数量和ADA发生率（ADA阳性受试者越多，数据的统计相关性或对“趋势”的判断更可能是有价值的）。因此，数据分析的类型和范围应以合理的科学判断与相关医药监管机构的协商为出发点和动力。一些有价值的ADA 属性分析类型如下: • 预先存在的ADA、滴度和增强（boosting）： -基线ADA阳性受试者占其基线样本的受试者总数（经ADA测试，有可报告的结果）的百分比； -基线ADA阳性样本的滴度范围（中位和四分位数[IQR]范围）； -服用生物药后ADA阳性基线受试者中ADA阳性受试者显著增加的百分比：即在初始给药后，采集到的任何一个样本具有ADA滴度，并且该滴度以科学上合理的幅度，如4倍或9倍，超越基线滴度。 • ADA发生率和滴度： -ADA总体发生率：治疗增强和治疗引起ADA阳性受试者的总和，除以可评估受试者的总数，而得出的百分比。不包括给药后没有任何样本供评估，基线阳性的受试者。 -治疗引起的ADA发生率：治疗引起ADA阳性受试者总数，除以可评估的，基线ADA阴性的受试者总数，而得出的百分比。此外，需要报告此组受试者滴度的峰值和范围（中位数、IQR）。 •中和性ADA：如果适用的话，按上文所述分析报告预先存在的NAb、增强和发生率。如果ADA在所有受试者中都是中和性ADA，则无需作单独的分析。 •ADA动力学：ADA出现的时机及其持续时间对于临床医生监测治疗的进展非常有用。抗体的持续性在几个病例中显示与临床效应相关联。 对药物开发人员而言，关于ADA动力学知识有助于优化同一生物药后续研究中的采样计划，以及作为药物上市后药物警戒计划的一部分，助力ADA监测计划的优化、风险的管理和缓解。 ADA动力学的图像表示是最有用的。例如，图1中说明了ADA开始和ADA持续时间的双变量图；图2中所示为瞬时态与持续性ADA频率图。当ADA阳性受试者数量较多（例如≥20），并且研究持续时间足够长，足以识别其发育后持久性抗体（例如≥1年）时，这些类型的图表蕴含的信息最丰富。 图1.治疗引起的ADA动力学: 发生和持续时间。ADA阳性结果持续时间与ADA发生时间的示意图。垂直和水平网格线绘制在分布的四分位数处：这有助于确定ADA的持续性或瞬时性是否与在患者中观察到ADA的时间相关。为了保证评估的准确性，只有那些ADA始发时间是上次访问前至少16周，或者在上次访问时或之前是ADA阴性的患者，才应列入此图。在解释此示意图时，应牢记在较晚的ADA始发时间的最大持续时间将按比例减少。图中的符号可以指示所选择的变量（本例中是剂量），临床效应，如：对疗效的影响（例如：是，否，和研究中断），不良反应（例如：是，否，和研究中断）等。 当样本量足够大时，还建议对结果进行更多的统计描述。这种客观的方法可以防止由于主观偏见而曲解结果。但值得注意的是，对于样本量大小的评估应根据具体情况判断，也要取决于临床研究的设计。建议采用以下计算方法： （a）ADA的始发（Onset）：指在研究中初次给药到发现第一例治疗引起ADA的时间段。使用实际经过的时间是计算该时间段的理想选择，不过使用最初设定的研究时间段也是可行的。计算“ADA 出现的时间中位值（median time to ADAdevelopment）”和四分位数 Q1 和 Q3，可以分别用来解释50%、25%和75%的ADA阳性受试者的ADA始发时间。分析ADA始发相关的其他参数可以是：“到ADA始发的给药次数"或 "到ADA始发的药物暴露天数”。 （b）ADA的持续时间：指药物引起的ADA的寿命。计算和报告诱导发生的ADA响应的中位持续时间和IQR，对于评估其与临床效果的相关性，是最客观的方法。但粗略地将 ADA 分类为瞬时性与持续性的方法占主导地位。虽然没有必要使用此类术语进行分类，但在应用这些术语时，使用统一定义就变得非常重要了。因为天然（内源性）的人类IgG1，IgG2和IgG4的半衰期大约在21-25天左右，五个半衰期大约等于16周。如果ADA只被药物诱导产生，并且从未被重新刺激或增强（一种"瞬时态"抗体），它将受人体的天然清除机制的约束。因此，ADA预计将在五个半衰期之后被完全清除（实际上只剩下微不足道的3%）。因此，可以用此现象区分瞬时性（血清返还sero-reverting）与持续性ADA，并建议用以下方法来评估ADA的持续时间: • 瞬时性 ADA 响应： –药物治疗引起的ADA在治疗或后续观察期间只在一个采样时间点检测到（不包括最后一个采样时间点，除非在之后被证明无法检测到），否则应视为持续性的，或： –药物治疗引起的ADA在治疗期间（包括随访期，如果有的话）有两个或两个以上采样时间点被检测到，其中第一个和最后一个ADA阳性样本（无论中间有任何阴性样本）是小于16周的时间段间隔，并且受试者在最后一个采样时间点是ADA阴性。 • 持续性 ADA 响应： –药物治疗引起的ADA在治疗期间（包括随访期）有两个或两个以上采样时间点被检测到，其中第一个和最后一个ADA阳性样本（无论中间有任何阴性样本）间隔有16周或更长，或： –药物治疗引起的ADA发生率仅在治疗研究期的最后一个采样时间点，或者与上一个ADA阴性的间隔不到16周的采样时间点。虽然很少见，但如果IgG3或IgA的ADA在研究人群中占主导地位，则应用5周（而不是16周）的时间段来修改瞬时性和持续性ADA的定义。这是因为IgG3和IgA的半衰期比其他IgG短（IgG3为7天，IgM和IgA为5天）。 请注意，治疗增强的ADA被排除在ADA动力学分析之外，因为这种类型的免疫反应在机制上有所不同。在预先存在的ADA非常普遍的情况下，单独描述增强ADA的动力学可能很有用。这时，无需将ADA响应分为瞬时性（transient）和持续性响应。计算ADA的中位持续时间和四分位数（Q1和Q3）后就可以分别描述50%、25%和75%的ADA阳性受试者的ADA持续时间。四分位数方法可以更好地阐明ADA持续时间与临床效应之间的关系（如果有的话）。最后一点，将瞬时性和持续性抗体分别定义为在研究结束前消失和在最后研究时间点仍然存在的抗体，是不太合适的，这是因为瞬时性和持续性ADA的定义将取决于临床研究的长度，而并非ADA实际持续的时间。如果使用这样的定义，较长的临床研究会将ADA的性质偏颇地判断为"瞬时性抗体"。 • NAb 发生率和动力学： 当研究结果表明：受试者可以根据他们是否拥有NAb与non-NAb 而分组时，可以运用上文所述方式，分别详细考察每个组NAb的发生率和动力学。 • 交叉反应性： 当生物药物分子与内源性蛋白（全部或部分）相同或几乎相同时，评估ADA与内源性蛋白的交叉反应性非常重要，因为人们越来越担心这种ADA可能导致以内源性蛋白质耗尽为特征的自身免疫性综合征。将具有交叉反应性的ADA和对药物分子的ADA滴度和动力学进行比较会有助于评估相关疾病的恶化。 图2.治疗引起的ADA发生动力学: 一个研究实例中的瞬时和持续ADA免疫反应的发展。每一点表示在所示发病时间出现ADA的受试者的百分比，其持续时间可能是短暂的或持久的。在此示例中，10%的受试者有 2个月的ADA始发时间，其中4%具有瞬时性ADA响应，6%具有持续性 ADA响应。类似的，在6个月的ADA始发时间，0.5%有瞬态ADA响应，5.5%有持续的ADA响应。该图的横轴也可以使用剂量。 可以使用替代方法描述这些ADA的属性。但是需注意的是，主观性的术语应该避免，因为它们可能被错误地解释为暗示与临床效应某种程度的关联性。例如，ADA阳性人群的滴度可以报告为中位数和四分位数范围（IQR），但不宜使用诸如“高”或“低”等词语，因为人们可能错误地认为高滴度的抗体与临床效应相关（即引起不良事件），而低滴度的抗体则不会（即良性）。 图3.ADA滴度动力学。研究中随时间变化的这种滴度图有助于确定ADA水平在治疗过程中是否随时间而变化。每个框图表示滴度范围、Q1、中位数（Q2）、Q3，不包括异常值（星标）。 ADA数据可以酌情以表格、文本或图像等形式显示。其中，以表格形式提供原始数据可以帮助监管机构能够进行独立的分析，以验证所提交的结果。当在表格中提供样本分析结果时，最好包括：受试者识别号、临床站点识别号（姓名或编号）、计划的随访或给药访问（预定时间点）、给药剂量/频率、样本采集日期（实际时间点）、测定的药物血清浓度、样本ADA的状态和滴度、中和能力状态等。ADA阳性受试者数量很少的研究可能会限制某些数据分析的进行。总结与前瞻 此文为本《蛋白质和多肽药物临床免疫原性的评估和报告》系列的第一篇，包含相关定义和术语、ADA免疫反应的特点以及其临床相关性分析。后续文章将涉及ADA状态与PK/PD，临床安全性和疗效的关系。 特别声明本文如有疏漏和误读相关指南和数据的地方，请读者评论和指正。所有引用的原始信息和资料均来自已经发表学术期刊、官方网络报道等公开渠道，不涉及任何保密信息。参考文献的选择考虑到多样化但也不可能完备。欢迎读者提供有价值的文献及其评估。 参 考 文 献 1. 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Predictive value ofpersistent versus transient antiphospholipid antibody subtypes for the risk ofthrombotic events in pediatric patients with systemic lupus erythematosus.Blood. 2005;106(13):4152–4158. 24. Chirmule N, Jawa V, Meibohm B.Immunogenicity to therapeutic proteins: impact on PK/PD and efficacy. AAPSJ.2012;14(2):296–302. 关于JDB电子医药 临床研究服务： JDB电子医药拥有一支规模庞大、专业成熟的临床研究队伍，可提供包括医学、项目管理、监查、稽查、数据管理和统计分析、生物样本检测在内的临床试验全流程解决方案。截至2020年，JDB电子医药服务的客户超1000家，完成800多项临床试验项目，助力客户获得新药证书60多项、生产批件超过80项。在有丰富的临床试验服务经验，服务项目涵盖临床研究各个领域，在肿瘤、肝病、消化等创新药领域拥有独特的临床服务体系。 JDB电子医药在全国设有40多个临床监查网点，与全国近600个临床试验机构展开合作，并运用ORACLE OC/RDC及CTMS系统，控制临床数据采集的及时性、管理临床试验过程的规范性。

本期《袁来如此》为系列文章《蛋白质和多肽药物临床免疫原性的评估和报告》的第一篇，旨在根据已发表的文献资料，对临床免疫原性的评估作初步介绍，包含相关定义和术语、ADA免疫反应的特点及其临床相关性分析。 由于内容篇幅较长，本文将采取上下篇形式进行推送，《袁来如此》系广州JDB电子医药微信公众号打造的科普学术专栏，敬请垂注！ 评估生物药的免疫原性是开发生物药过程中的一个重大关注点，因为它会影响生物药的安全性和有效性。迄今为止，文献中对药品免疫原性的描述各不相同，这一方面是因为学者们对药品免疫原性的理解程度随时间在不断加深，另一方面要归结为该领域专业词汇不断演变造成了一定的混乱。庆幸的是，随着近年来业界对于评估药品免疫原性所需的数据日益达成了共识，相对统一的表述也逐步形成。 描述抗药物抗体（ADA）的发生率、动力学和强度、中和能力、与内源性分子或其他上市生物药的交叉反应以及相关的临床影响，可加强对使用这些生物药的患者的护理。为此，需要对描述和分析临床免疫原性数据的术语和定义、呈现数据的方法、ADA的出现/发展与药代动力学、疗效和安全性的关联等评估免疫原性的临床相关性所必需的工具做一个梳理。导论 蛋白质药物（也称为生物制剂、生物药或生物制品）和多肽具有诱发免疫原性的潜力，本文中称此类别的药物为“生物药”。在传统意义上，多肽虽然不被认为是生物制剂或蛋白质药物，但仍可能具有类似于蛋白质的免疫原性。美国和欧洲监管机构目前将多肽区分为重组（生物）实体与合成（化学）实体，要求分别提交不同的生物制剂许可证申请（BLA）/营销授权申请（MAA）。 具有免疫原性的药物能造成的临床后果各不相同，没有任何临床效果或者严重、危及生命的反应都有可能发生。抗药物抗体（ADA）可引起输液反应（infusion reactions）、过敏反应（anaphylaxis）以及免疫复合物（immune complex）介导的疾病，ADA还导致次级治疗失败（即疗效的损失），在极少数情况下，还可能引起更严重的不良事件，如缺乏综合征（deficiency syndromes），例如血小板减少症（thrombocytopenia）和纯红细胞发育不全（pure red cell aplasia）。因此，ADA是一个涉及生物药的安全性和长期疗效的医学难题，在临床研究期间评估患者ADA的出现和发展十分关键，而且并不能单纯只是以临床症状为关注点，需要密切关注和评估ADA的产生和发展的机制性问题。因此，阐明ADA响应及其临床特点与其造成的相关后果，借以指导医疗实践，是至关重要的。 近年来行业界已经开发出各种方法来降低蛋白分子的免疫原性，包括使用全人类蛋白质序列、修改已知或预期的免疫原显性表位、使用哺乳动物细胞系统生产药物、实施先进的生产方法和分析表征技术。但是，人类免疫系统仍然可以感知来自生物药的“异质性/非自我性”或“危险信号/自身压力”等因素，从而对生物药产生特定的免疫反应。 事实上，大多数已批准上市的生物药物都是免疫原，ADA的发生率可以达到90%以上。更重要的是，ADA及其临床后遗症的发生率在同类产品之间以及患者群体之间可能有很大差异，这妨碍了对免疫原性的预测。所以，我们必须在临床研究时加以监测。这种差异可能是由于使用不同的生物分析方法、数据解释方法，以及大量产品特异和患者特异等因素所造成的。而使这一问题更加复杂的是，用于收集、分析和呈现免疫原性结果的术语和方法缺乏一致性和标准化。 生物药标签或处方会在不同程度上描述临床免疫原性，但往往只提到在关键的临床Ⅲ期研究中ADA和中和性抗体（NAb）的总体发生率。这些有限的信息并不足以真正告知医生和患者在临床实践中使用该药物的真正收益与风险，对ADA相关事件缺乏充分和一致的描述可能导致临床医生错误地管理患者的用药。 为了给患者提供最佳的治疗计划，有关免疫原性的具体信息可在如下情况下让医生受益：在启动治疗方案时的安全性考量，在可接受的安全性前提下如何维持治疗效果，以及提供在患者中出现ADA时如何应对的选项。示例包括：在初次给药或间歇性重新给药时出现过敏反应的风险；在存在ADA的情况下，以实现治疗效果为目标的给药策略，以及在何种情况下需要停止治疗，或者评估切换到其他同类产品或具有不同作用机制的产品的后果。因此，产品标签需要描述ADA的发生率、程度、始发时间、持续时间、中和能力、与内源性分子或其他上市生物药的交叉反应，以及其临床相关阈值，以便在临床上优化使用该生物药治病的疗程。 因此，本文将探讨与生物药的免疫原性相关的，常用于产品免疫原性描述的术语和定义，数据分析和呈现方法，以及临床医生评估免疫原性的临床相关性的指南，并且对临床研究中评估ADA时所用的采样模式以及相应结果的解释和呈现提出了具体建议。由于药物开发阶段或药物警戒目标以及对特定风险的具体评估不同，相关数据的分析和解释也会有所不同，因此，上述建议将作为一般方法加以推荐，以增进对免疫原性的理解，但这并非意味着能够以其取代当前的监管指导文件、与卫生机构协商的结果、合理的科学判断。定义和术语 在免疫原性研究中的常见定义或术语汇集如下： •生物药：此术语指使用生物技术生产出的治疗性蛋白药物，包括单克隆抗体（mAbs）和多肽、一些血浆衍生产品（例如，凝固因子替代产品）和使用天然方法生产的蛋白质（例如，治疗性酶和毒素），但不包括：寡核苷酸、细胞产品和疫苗。生物药包括多肽，无论是用何种方法，化学合成的或生物系统表达生产的，也无论目前监管机构对生物药是如何定义的。 •抗药物抗体（Anti-Drug Antibody，ADA）：能与生物药反应，结合的抗体，包括用药前存在的宿主抗体（能与目前使用的生物药发生交叉反应的宿主抗体，称为“基线ADA”）。它包括中和性的和非中性的ADA。等同于ADA的其他术语包括：抗治疗抗体（Anti-Therapeutic Antibody，ATA），抗产物抗体（Anti-Product Antibody，APA），或抗生物抗体（Anti-Biologic Antibody，ABA）。 •药物结合抗体（Binding ADA）：所有ADA本质上都是“结合”抗体。因为，它们都经体外测试的方法确定与生物药分子结合。这个定义不涉及其在人体体内活性的相关性，即这种结合是否产生临床效应。通常，滥用此术语的情况是仅将其应用于非中和性抗体，而事实上，中和性抗体也属于药物结合抗体这一大类别。 •中和性ADA（NAb，Neutralizing ADA）：通过体外试验或动物生物学方法确定的，能够抑制或减少生物药分子药理活性的ADA，无论其人体临床的相关性如何，即无论测试结果与受试者上的临床效应是否有关。 •非中和性ADA（non-neutralizingantibody，non-NAb）：ADA与生物药分子结合，但不抑制其药理活性（经体外测试或基于动物的生物学方法测定），无论其人体临床的相关性如何，即无论测试结果与受试者上的临床效应是否有关。 •药物维持性ADA响应：能降低生物药体内清除率的ADA免疫响应，该生药物的半衰期在其与此ADA结合的状态比在其未结合的状态要更长（通过统计学方法判断的）。与ADA结合后的药物可能有药理活性（与非中和性ADA，即non-NAb结合时），也可能没有药理活性（与中和性ADA，即NAb结合时）。 •药物清除性ADA响应：能增加药物体内清除率的ADA（NAb或non-NAb）免疫响应（通过统计方法判断），这里是ADA免疫响应（不是ADA本身）被视为“清除性”的。这个和上一个定义描述了ADA对生物药分子造成的某种后果，即该生物药体内清除率的变化。ADA对药物清除率的影响涉及多层面的机制：循环中免疫复合物晶格（circulating immune complex lattice），补体结合，Fc受体结合等。一般来说，除了药物的正常清除途径外，ADA与生物药分子形成的免疫复合物是由reticuloendothelial system清除的。由于免疫复合物的大小取决于抗原和抗体的浓度，在某些情况下，ADA可能只在超过一定滴度阈值的情况下才会增加药物体内清除率。 •人抗鼠抗体（Human Anti-Murine Antibody，HAMA）：对存在于鼠源或人源化的mAb药物分子上的鼠原表位的人类抗体。从字面上看，这个术语可以解释为：对某个mAb药物产生的ADA可能与其他含鼠序的抗体发生交叉反应。将含有鼠序的mAb药物给予ADA阳性的患者可能会是一个问题。当未确认ADA与其他鼠源抗体有交叉反应时，建议避免用HAMA代表对鼠源抗体药物的ADA。 •人抗嵌合体抗体（Human Anti-Chimeric Antibody，HACA）：人类对存在于嵌合体mAb药物分子中非人类表位（通常是：人+另一物种，通常是小鼠）产生的抗体。从字面上看，这个术语可以解释为ADA可能与其他嵌合体抗体发生交叉反应，给ADA阳性受试者服用其他嵌合物抗体药物可能会是一个问题。当未确认ADA与其他嵌合体抗体发生交叉反应时，建议避免使用HACA代表对嵌合体mAb药物的ADA。 •人抗人抗体（HAHA）：对存在于人源化的或完全人类的mAb药物分子中的人/人源化的表位产生的ADA。从字面上看，这个术语可以解释为该ADA可能与其他基于人类序列的抗体发生交叉反应。因此，给ADA阳性的受试者服用其他人类mAb药物可能会是一个问题。当未确认ADA与其他基于人类序列的抗体发生交叉反应时，建议避免使用HAHA代表对人源或人mAb药物的ADA。 •风湿因子（RF）：一种内源性免疫球蛋白，通常结合IgG的Fc部分。RF通常存在于患有自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎）患者的血清中。风湿因子有时也会出现在其他疾病患者，甚至健康个人的血清中，并可能干扰ADA检测方法。 •预先存在的ADA：指在治疗前（或临床研究开始之前），受试者体内存在的与生物药反应的抗体。此术语与“基线ADA”类似，严格地用于代表治疗开始前检测到的与药物反应的抗体，而不论这种反应的起因（即无论患者是否在过去接受同一药物，或因接触其他药物/抗原后，所产生的能交叉反应的抗体）。 •治疗引起的ADA：在服用生物药之后产生的新ADA（血清转化），即在没有预先存在的ADA的受试者中，在最初服用药物后的任何时间内形成的ADA。 •治疗增强的ADA：预先存在的ADA，在服用生物药后被提升到更高水平。即在初始服用药物后的任何时间内，ADA的滴度以科学合理的倍数（如4倍或9倍）超出基线滴度。 •ADA流行率（prevalence:）：所有在任何时间点具有药物反应抗体（包括预先存在的抗体）的受试者与可以评估的人群的比值。此术语与 ADA 发生率不同（见下文）。 •ADA发生率（incidence）：在研究期间发现有血清转化或增强其先前存在的ADA的研究人群的比例。是“治疗-出现ADA”的同义词，ADA发生率为治疗引起的和因治疗增强了的ADA阳性受试者的总和与可以评估的人群的比值。术语“ADA比率（rate）”不应用于代表ADA发生率，因为“rate”通常意味着一个测量单位随时间的变化，而"发生率"是测量单位与相关单位总群体的比值。此术语与 ADA 流行率不同（见上文）。 •滴度（titer）：样本中ADA水平的准定量表达。通过采用基于连续倍比稀释的测试方法，滴度被定义为样品（包括MRD，最低稀释度）产生阳性结果（即高于预定的“切点”值的结果）的最高稀释倍数的倒数，例如，稀释1/100=滴度为100。滴度也可以在用对数转换后呈现。或者在切点值处，通过从稀释曲线插入值，来推导滴度。临床免疫原性的分析与报告 与预定的临床研究策略（如：在关键临床研究中设定的剂量）相关的综合性的免疫原性分析策略和计划对于阐明免疫原性数据的临床相关性至关重要。 应当使用灵敏和验证过的分析方法对ADA进行测试，并采用适当的策略来阐明免疫原性。在检测到ADA之后，特别是在后期临床研究中，需要评估ADA反应的强度（滴度）与其体外的中和能力。ADA的其他特征，如免疫球蛋白亚型（subclass）或等型（isotype）的测定、域映射（domain-mapping）、相对结合亲和力、与内源性蛋白质的交叉反应性或ADA的补体激活能力，也可能需要评估，但这往往取决于对特定产品、特定临床适应症或某些基于风险评估的需要。 还可以根据动力学特性进一步描述ADA的属性，即药物暴露后，什么时候这些抗体最早出现（ADA的发生，onset）以及持续多长时间（ADA的持续时间，duration）。ADA的任何上述属性和动力学特征都可能与其临床效果相关。因此，临床研究的ADA结果可以表述为：（a）ADA免疫反应的特征；（b）ADA与药代动力学（PK）的关系，以及药效动力学（PD）生物标志物的关系；（c）ADA与所测试药物的临床安全性和有效性的关系。 ADA的临床后果可能从没有明显临床效果到疗效缺失（初级治疗失败）、疗效损失（次级治疗失败）或因生物药物暴露量改变而药效增强、药物不良反应（与给药有关的全身或部位反应），以及严重的药物不良反应（过敏和与内源性分子的交叉反应和中和相关的独特的临床问题）。因此，详细考察ADA或其属性与各种临床后遗症之间的任何关联就变得非常重要。 一方面，清除性ADA的免疫反应（对PK的影响明显）和非清除但是中和性的ADA响应（如低滴度的NAb对PD的明显影响）可能会对临床疗效产生负面影响，但另一方面，ADA的存在并不一定排除ADA阳性患者使用该药物，因为临床药效最终取决于ADA对PK和PD的影响程度。因此，ADA与PK/PD的关系是一个重要的附加考虑因素，但并不一定就会导致临床上的不良后果。 特别声明 本文如有疏漏和误读相关指南和数据的地方，请读者评论和指正。所有引用的原始信息和资料均来自已经发表学术期刊、官方网络报道等公开渠道，不涉及任何保密信息。参考文献的选择考虑到多样化但也不可能完备。欢迎读者提供有价值的文献及其评估。 参 考 文 献1. 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